مع كونه ابن خال معاوية بن أبي سفيان الّا انّه من اصحاب أمير المؤمنين (عليه السلام) وانصاره و شيعته.

وقد حبسه معاوية مدّة من الزمن، فبعث إليه يوما فأخرجه من السجن و قال له معاوية : يا محمد ألم يأن لك أن تبصر ما كنت عليه من الضلالة بنصرتك عليّ بن أبي طالب الكذاب ؟ ألم تعلم انّ عثمان قتل مظلوما وانّ عائشة وطلحة والزبير خرجوا يطلبون بدمه؟ وانّ عليا هو الذي دس في قتله ونحن اليوم نطلب بدمه.

قال محمد بن أبي حذيفة : انّك لتعلم انّي أمسّ القوم بك رحما و أعرفهم بك، فو اللّه الذي لا إله غيره ما أعلم أحدا أشرك في دم عثمان وألّب عليه غيرك لما استعملك ومن كان مثلك، فسأله المهاجرون والانصار أن يعزلك فأبى، ففعلوا به ما بلغك، وواللّه ما أحد أشرك في قتله بديئا و لا أخيرا الّا طلحة والزبير وعائشة، فهم الذين شهدوا عليه بالعظيمة وألّبوا عليه الناس، وشركهم في ذلك عبد الرحمن بن عوف و ابن مسعود و عمّار و الانصار جميعا.

ثم قال: و اللّه انّي لأشهد منذ عرفتك في الجاهلية و الاسلام لعلى خلق واحد ما زاد الاسلام فيك قليلا و لا كثيرا، وانّ علامة ذلك فيك لبيّنة، تلومني على حبّي عليا كما خرج مع عليّ كلّ صوّام قوّام مهاجري و انصاري، و خرج معك ابناء المنافقين و الطلقاء و العتقاء، خدعتهم عن دينهم وخدعوك عن دنياك، و اللّه يا معاوية ما خفي عليك ما صنعت، و ما خفي عليهم ما صنعوا، إذ أحلّوا أنفسهم بسخط اللّه في طاعتك، واللّه لا أزال أحبّ عليّا للّه وابغضك في اللّه وفي رسوله أبدا ما بقيت.

قال معاوية: و انّي أراك على ضلالك بعد، ردوه، فردوه فمات في السجن‏ .

قال ابن أبي الحديد : انّ محمد بن أبي حذيفة أصيب لما فتح عمرو بن العاص مصر، فبعث به الى معاوية، فحبسه معاوية في سجن له، فمكث فيه كثير، فهرب فذهب في طلبه رجل من خثعم يقال له عبيد اللّه بن عمرو بن ظلام و كان عثمانيا فوجده في غار، فأخذه و ضرب عنقه‏ .

وكان أبوه من اصحاب رسول اللّه (صلى الله عليه واله) وقد حضر جدّه بدرا مع رسول اللّه (صلى الله عليه واله) واستشهد فيها جدّه و عمّه، واستشهد أبوه في يوم اليمامة في قتال مسيلمة الكذاب.